عملية التوليف من Omarigliptin المتوسطة CAS 951127-25-6

Omarigliptin وسيط CAS رقم 951127-25-6 ، كما يعرف CPO3604-01 ، الصيغة الجزيئية: C16H19F2NO4 ، الوزن الجزيئي: 327.32 ، عملية توليفه هي كما يلي:
تم إذابة 31.2 جم من هيدروكسيد الصوديوم في الماء وخلط الميثانول ، وتم تبريد مبرد الإيثانول إلى 0 ℃ ، وبعد 30 دقيقة ، تمت إضافة 57.3 مل من 2.5-ديفلورو بنزالديهايد و 42.6 مل من نتروميثان. بعد التفاعل ، تم تحييد الخليط بحمض الخليك ، مع التقليب باستخدام أسيتات إيثيل ، وتم غسل الطبقة العضوية على التوالي بمحلول كربونات الصوديوم ومحلول ملحي ، وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم اللامائية ، وتم ترشيحها وتركيزها لإعطاء 2-نيترو -1 (2 ، 5- 112 جم من ديفلوروفينيل) - إيثانول ، يشار إليه فيما يلي باسم الوسيطة I.
100 جم من الوسيط تم إذابته في 200 مل من الأسيتون وتم تبريده إلى 0 ℃ ، وتم إضافة 90 جم من كاشف جونز بإسقاط ، وتم الحفاظ على درجة حرارة محلول التفاعل عند 3 ℃ ، وبعد اكتمال التفاعل ، تم تبريد محلول التفاعل إلى أقل من 0 تمت إضافة ℃ و 50 مل من الأيزوبروبانول قطرة قطرة لتدمير الفائض. تم دمج كاشف جونز ، الذي تم ترشيحه وغسله مع الأسيتون ، وتم ترشيح سائل الترشيح وغسله ، ثم تم تبخيره حتى يجف لإعطاء سائل زيتي أخضر واضح ، تم تبريده في حمام جليدي ، وتم إضافة 1 لتر من الماء البارد لترسب مادة صلبة بيضاء ، الذي تم ترشيحه وغسله بالماء وتجفيفه لإعطاء 2-نيترو -1 (2) ، 5-ديفلوروفينيل) -أسيتالديهايد 62.3 جم ، يشار إليه فيما بعد باسم II الوسيط.
تم إذابة 50.85 مل من 1،3-ديكلورو -2 بروبانول و 54.7 جم من الوسيطة II في DMF ، وتمت إضافة 176 جم من Cs2CO3 إليها ، وتم التفاعل عند 25 إلى 30 ℃ لمدة 4 ساعات ، وتم ترشيح سائل التفاعل ، وتم غسل البقايا بأثير ثنائي إيزوبروبيل. تم سكب المرشح في 1.75 لتر / 1 ن من حمض الهيدروكلوريك البارد ، واستخلاصه مرتين مع 850 مل من إيثر الأيزوبروبيل. تم غسل المستخلص بمحلول ملحي مشبع ، وتم فصل الطبقات. تم تبخير المذيب حتى يجف. تم غسل الخليط وتجفيفه لإعطاء 37.1 جم من 2- (2،5-ديفلوروفينيل) -3-نيترو -5-هيدروكسيتيتراهيدرو-بيران ، ويشار إليه فيما بعد بالوسيطة III.
تم إذابة 35.6 جم من المتوسط ​​الثالث في 125 مل من الميثانول ، وأضيف 16 جم من NaBH4 على دفعات خلال 30 دقيقة ، وتم التحكم في درجة الحرارة عند 0-5 درجة مئوية ، وتم تقليب الخليط عند 0-5 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة بعد الإضافة ، ثم تمت إضافة 0.5L / 6N حمض الهيدروكلوريك قطرة قطرة لإنهاء التفاعل. 1.05 لتر من الماء المثلج ، يحرك عند درجة حرارة 0 ℃ وترسب كمادة صلبة بلون أبيض ، ويتم ترشيحها وغسلها بالماء وتجفيفها لإعطاء 2- (2،5-difluorophenyl) -3-nitro-5-hydroxytetrahydro-pyranose. تمت إضافة إلى 92 مل من الأيزوبروبانول ، وتسخينه إلى 92 درجة مئوية للذوبان ، ثم يبرد ببطء للترسيب عبر 2- (2،5-ديفلوروفينيل) -3-نيترو -5-هيدروكسي إيتراهيدرويدران-بيران ، تمت تصفيته وغسله باستخدام الأيزوبروبانول لإعطاء المنتج عبر 16.9 غرام. تم تركيز المرشح حتى الجفاف. تم دمج البقايا مع THF. تم تبخير المذيب لإعطاء diastereomer (13.4 جم). أعطى العلاج مع الأيزوبروبانول بالطريقة الموصوفة أعلاه 7.4 غرام من 2 - (2،5 - ديفلوروفينيل) -3 - نيترو - 5 - هيدروكسيتيتراهيدرو-بيران. إضافة 100 مل من الأيزوبروبانول إلى 24.3 جم من ثنائي النتروجين (2،5-ديفلوروفينيل) -3-نيترو -5-هيدروكسي إيتراهيدرويدران-بيران تم الحصول عليها في الخطوتين السابقتين ، تسخين إلى 90 ℃ للذوبان ، ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة ، متبلورة ، مصفاة ، مغسولة بكحول الأيزوبروبيل وتجفيفها لإعطاء 21.5 جم من 2-(2،5-ديفلوروفينيل) -3-نيترو-5-هيدروكسيتيتراهيدرو-بيران ، أدناه يشار إليها على أنها الوسيطة IV.
تم إذابة 20.7 جم من المادة الوسيطة IV في 100 مل من الميثانول ، وأضيفت إلى وعاء تفاعل عالي الضغط ، وأضيف 3 جم من محفز راني ني ، وتم استبدال الهيدروجين ، وضغط H2 كان 2.5 ميجا باسكال ، 40 درجة مئوية ، وتم ترشيح التفاعل ل 3 ساعات ، وتم ترشيح المرشح للحصول على 2 ترانس. - (2،5-ديفلوروفينيل) -3-أمينو -5-هيدروكسي تتراهيدرو -2 H-pyran الخام 18.7 جم ، ويشار إليها فيما يلي باسم V.
تم إذابة 10.5 جم من D (-) حمض الطرطريك في 100 مل من الميثانول ، وأضيف خليط من 17 جم من الوسيط V و 59.5 مل من الميثانول ، وقلب في 25 ℃ لمدة 15 ساعة ، وتم ترشيحه وغسله بالميثانول وتجفيفه ، والمادة الصلبة التي تم الحصول عليها تم إعادة ارتدادها في 119 مل من الميثانول. 1 ساعة ، تبرد ببطء لدرجة حرارة الغرفة وحرك لمدة 15 ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة مرة أخرى ، وغسلها بالميثانول وتجفيفها لإعطاء 14.2 غرام من تورتة. تم إذابة ملح حامض الطرطريك الذي تم الحصول عليه في 200 مل من مذيب مختلط من الأسيتونيتريل والماء ، وأضيف 10 جم من Na2CO3 في أجزاء عند 25-30 ℃ ، وتم تبريد محلول التفاعل إلى 0-5 ℃ ، و 15.3 جم من BOC إضافة المزيد. بعد التحريك لمدة ساعتين ، تم تقطير الأسيتونيتريل ، وتم تقطير المحلول المتبقي. تمت إضافة 150 مل من الماء المثلج وتحريكه لمدة 30 دقيقة ، وتم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بالماء وتجفيفها لإعطاء مادة صلبة بلون أبيض (2R ، 3S) -2- (2،5-difluorophenyl) -5-hydroxytetrahydro-2H -pyran- 11.7 جم من حامض ثلاثي الكبريت ثلاثي البوتيل ، يشار إليه فيما بعد باسم الوسيطة VI.
تم إذابة 10 جم من المادة الوسيطة VI في 50 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وأضيف 6 غرام من CrO3 إليها ، وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات ، وتم السماح للوقوف ، وتم فصل الطبقات. تم الجمع بين المراحل العضوية وغسلها مع 10 ٪ Na2S2O3 والماء والمحلول الملحي. تم تجفيف الطور العضوي فوق كبريتات الصوديوم اللامائية وتبخر حتى يجف لإعطاء الأوميغليبتين وسيط.
مواصفات الجودة لـ N - [(2R، 3S) -2- (2،5-difluorophenyl) رباعي هيدرو -5-oxo-2H-pyran-3-yl] -CarbaMic acid 1،1-diMethylethyl ester CAS 951127-25 -6 هو الشوائب الكلية ≤1.0٪ ، الشوائب الفردية ≤0.50٪ ، الخسارة عند التجفيف ≤0.50٪.

ثيرا. الفئة : مكافحة مرض السكري

رقم السجل : 951127-25-6

مرادف : CPo3604-01 ؛ tert-butyl [(2R، 3S) -5-oxo-2- (2،5-difluorophenyl) tetradihydro-2H-pyran-3-yl] carbaMate؛ tert-butyl [(2R، 3S) -2- (2.5-ديفلوروفينيل) -5-أوكسوتيتراهيدرو -2 H-pvran-3 yl] carbaMate ؛ ثلاثي بوتيل ((2R ، 3S) -2- (2،5-difluorophenyl) -5-oxotetrahydro-2H- pyran-3-yl) carbaMate؛ N - [(2R، 3S) -2- (2،5-difluorophenyl) tetrahydro-5-oxo-2H-pyran-3-yl] -CarbaMic acid 1،1-diMethylethyl ester؛ NaMe المنتج: MK-3102 interMediate ؛ Omarigliptin inter.

الصيغة الجزيئية : C16H19F2NO4

الوزن الجزيئي: 327.32

الفحص: ≥98 ٪

المظهر: أبيض بلوري صلب

التخزين : عادي

التعبئة : تصدير التعبئة تستحق

ورقة بيانات سلامة المواد : متوفرة عند الطلب

ذات الصلة المتوسطة:

1) N - [(2R ، 3S) -2- (2،5-difluorophenyl) رباعي هيدرو-5-أوكسو -2 H-pyran-3-yl] -CarbaMic acid 1،1-diMethylethyl ester 951127-25-6

2) 2- (ميثيل سلفونيل) -2،4،5،6-رباعي هيدروبيرلو [3،4-c] بيرازول ، CAS 1280210-80-1 ،